статья размещена в номере 19 за октябрь 2007 года, на стр. 41-44

Можно ли устранить гиперреактивность дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой? Да!

Столь однозначный ответ на этот вопрос строго обоснован данными доказательной медицины, которые открывают новые перспективы применения комбинированных лекарственных препаратов в лечении бронхиальной астмы (БА), а именно результатами завершившегося в 2006 г. клинического исследования, выполненного B. Lundback и соавт. с целью изучения возможностей достижения контроля над течением легкой и среднетяжелой БА посредством комбинированной ингаляционной терапии 2-агонистом длительного действия (сальметеролом) и кортикостероидом (флутиказона пропионатом) [9, 10].
Напомним, что на основе концепции контроля над течением этого заболевания в 2006 г. ведущие эксперты мира разработали рекомендации Глобальной инициативы по БА (GINA, Global Іnіtіatіve for Asthma) [3]. В соответствии с этим документом о достижении контроля над течением БА у конкретного больного свидетельствует целый ряд клинических и морфофункциональных признаков. Прежде всего, это отсутствие симптомов и приступов астмы, а следовательно, и потребности в применении скоропомощных препаратов. Показатели функции внешнего дыхания должны находиться в физиологических пределах или приближаться к ним, а обострения заболевания – отсутствовать или развиваться чрезвычайно редко. Наконец, контроль над БА позволяет пациенту сохранять привычный объем ежедневной активности, в том числе и физической. Результаты исследования B. Lundback и соавт. показывают, что этот идеал достижим при условии назначения всем пациентам эффективной базисной терапии, способной влиять на фундаментальный патофизиологический субстрат болезни – хроническое воспаление и гиперреактивность дыхательных путей.

Предпосылки к проведению исследования и его цели
Эпидемиологические данные стран Европы и Северной Америки свидетельствуют о том, что пациенты с легкой и среднетяжелой персистирующей БА составляют наиболее многочисленную группу в общей популяции больных БА и требуют назначения регулярной базисной терапии. Это объясняется доказанным наличием у них воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов, характерных для лиц, умерших от астмы или имеющих в анамнезе эпизоды бронхообструкции, близкие к фатальным (Rabe et al., 2004). Даже при отсутствии клинических проявлений у пациентов с легкой астмой могут сохраняться воспаление слизистой оболочки бронхов и ее гиперреактивность [7, 8]. Как правило, первоначальный диагноз БА длительное время не пересматривается, поэтому зачастую пациенты получают неадекватную терапию, основанную на заключениях многолетней давности. Это приводит к тому, что больные легкой астмой продолжают страдать от персистирующих симптомов и имеют относительно высокую смертность [16].
Согласно руководству по диагностике и лечению астмы GINA (2006) наиболее эффективными средствами начальной контролирующей терапии БА являются ингаляционные кортикостероиды (ИКС), обладающие мощным противовоспалительным действием, благодаря которому снижается активность воспаления, выраженность гиперреактивности бронхов и частота обострений. Всем больным персистирующей БА, в том числе при легком течении заболевания, рекомендуется раннее назначение ИКС с целью замедления темпов развития структурных изменений дыхательных путей на фоне хронического воспаления [5, 15].
В комбинации с ИКС высокую эффективность при среднетяжелой и тяжелой персистирующей астме демонстрируют 2-агонисты длительного действия – мощные бронходилататоры, обладающие рядом положительных эффектов в отношении пролиферации гладкомышечных и эпителиальных клеток. Эти препараты значительно снижают выраженность симптомов заболевания и улучшают функцию легких при БА [11, 13, 14].
В нескольких работах было показано, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА может быть достигнут лучший контроль над заболеванием при увеличении дозы ИКС или использовании комбинированной терапии ИКС и 2-агонистами длительного действия [1, 2, 4, 6, 17-19]. В то же время проведено незначительное количество исследований, посвященных изучению сочетанного применения ИКС и 2-агонистов длительного действия при легком течении заболевания. Принимая во внимание доказанную высокую клиническую эффективность комбинированной терапии при среднетяжелой астме, можно предположить, что этот подход окажется столь же успешным у пациентов с более легким течением заболевания.
В соответствии с этими предпосылками целью исследования B. Lundback и соавт. была оценка возможности достижения длительного контроля БА у пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания и сохраняющимися симптомами при применении комбинации сальметерола и флутиказона пропионата по сравнению с режимами монотерапии каждым из компонентов данной комбинации. В этой статье мы попытаемся не просто описать дизайн и результаты исследования, а увидеть за сухими цифрами статистической обработки скрытые для невооруженного глаза, но доступные современным методам научного поиска механизмы влияния комбинированной терапии на прогноз у пациентов с БА.

Дизайн, материал и методы исследования
Данное исследование было рандомизированным двойным слепым проведенным в параллельных группах с 2-месячным вводным периодом и лечебным периодом продолжительностью 12 мес, после которого следовал открытый период наблюдения за пациентами в течение 2 лет.
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 18-70 лет, имевшие клинические проявления легкой и среднетяжелой БА, у которых симптомы заболевания возникали не менее 2 раз в неделю.
Обязательным для включения в исследование было наличие у пациентов одного из следующих критериев:
· бронхиальная гиперреактивность в тесте с метахолином при РС20 <8 мг/мл (концентрация метахолина, приводящая к более чем 20% снижению показателя объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по отношению к исходному);
· суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) <20% в течение более 3 дней на протяжении 14 последних дней вводного периода;
· более чем 30% различие между наилучшим и вторым минимальным значением ПСВ в течение любых 7 дней вводного периода;
· обратимое увеличения ОФВ1 или ПСВ на 15% после ингаляции 800 мкг сальбутамола.
Критериями исключения служили:
· применение ИКС в дозе 1200 мкг/сут;
· наличие одного и более жизнеугрожающих обострений астмы, потребовавших госпитализации больного в течение 12 мес перед включением в исследование;
· гиперчувствительность к 2-агонистам или ИКС;
· развитие инфекции дыхательных путей за 4 нед до начала вводного периода;
· беременность и грудное кормление.
В течение 1 мес после включения в исследование пациенты продолжали получать терапию, которую они получали до его начала. В течение следующего месяца у пациентов, получавших ранее ИКС, дозу препаратов снижали до эквивалента 400 мкг будесонида. Через 2 мес после включения пациентов рандомизировали в три фармакотерапевтические группы для приема сальметерола (50 мкг), флутиказона пропионата (250 мкг) или комбинации 50 мкг сальметерола с 250 мкг флутиказона пропионата (препарат Серетид, «ГлаксоСмитКляйн»). На протяжении 12 мес двойного слепого лечебного периода все препараты вводились при помощи порошкового ингалятора Мультидиск™ 2 раза в день. Для оценки приверженности больных к терапии определяли отношение числа принятых доз по счетчику доз ингалятора Мультидиск™к количеству доз, которое должно было быть принято с учетом дней, прошедших после предшествующего визита. Для каждого пациента комплайенс должен был составлять не менее 70%.
На протяжении всего исследования в качестве средства скорой помощи применялся сальбутамол (порошковый ингалятор 200 мкг или дозирующий аэрозольный ингалятор 100 мкг).
Эффективность и безопасность терапии оценивались во время визитов больных в клинику и при просмотре дневников пациентов (принимались во внимание данные дневников за последние 7 дней перед рандомизацией и последние 14 дней перед каждым визитом в течение лечебного периода). Дневники больных использовались для регистрации утренних и вечерних значений ПСВ, определения потребности в скоропомощном препарате, а также выраженности дневных и ночных симптомов астмы. В рамках лечебного периода визиты были спланированы через 1, 3, 6, 9 и 12 мес после рандомизации. В рамках плановых визитов проводилось спирометрическое обследование. Провокационный тест с метахолином для оценки степени гиперреактивности бронхов выполнялся исходно и через 12 мес после рандомизации. Перед тестом пациенты должны были воздерживаться от применения исследуемого препарата в течение не менее 24 ч и 2-агонистов короткого действия – не менее 8 ч.
Во вводный период исследования было включено 322 пациента, 282 из которых были рандомизированы. Исходная клиническая характеристика больных была сравнимой в трех фармакотерапевтических группах, все они имели легкую или среднетяжелую БА (табл.). Более чем у половины включенных больных продолжительность заболевания составляла как минимум 10 лет. Важно отметить, что у большинства пациентов симптомы БА сохранялись, несмотря на предыдущее лечение (2/3 больных получали ИКС, медиана дозы которых составляла эквивалент 500 мкг/сут будесонида). Среди всех пациентов, прошедших тест с метахолином, 98% на момент рандомизации имели признаки гиперреактивности бронхов. У 19% больных наблюдалась вариабельность ПСВ, 20% имели положительные результаты теста на обратимость бронхиальной обструкции.

Изменения количества пациентов в ходе вводного и терапевтического периодов исследования представлены на рисунке 1. Основными причинами преждевременного прекращения участия в исследовании служили побочные явления терапии, недостаточный комплайенс и неявка на визиты.

Оценка эффективности терапии
За основной показатель эффективности лечения было принято количество пациентов, нуждавшихся в увеличении объема терапии, что было необходимо при отсутствии контроля БА к окончанию лечебного периода.
В качестве дополнительных критериев эффективности оценивались следующие показатели:
· количество пациентов, перенесших 2 и более обострений в течение 12 мес после рандомизации;
· спирометрические параметры, определенные во время визитов в клинику;
· выраженность бронхиальной гиперреактивности в тесте с метахолином;
· количество дней и ночей без симптомов;
· количество дней и ночей без использования скоропомощных препаратов;
· процент пациентов, получавших комбинированную терапию к окончанию исследования;
· процент пациентов, у которых было достигнуто контролируемое течение астмы.
Заболевание считалось неконтролируемым, если у пациента наблюдалось 2 обострений в течение 12 мес лечебного периода или если пациент имел 2 и более из следующих критериев отсутствия контроля в течение 2 нед перед последним визитом лечебного периода:
· более 2 ночных симптомов, потребовавших применения сальбутамола;
· дневные симптомы, требовавшие использования сальбутамола чаще, чем каждый второй день;
· суточные колебания ПСВ 20% в течение более 4 дней;
· снижение ПСВ на 15%;
· уменьшение ОФВ1 на 10%.
Обострением астмы считалось любое ухудшение течения заболевания, которое сопровождалось увеличением потребности в 2-агонистах быстрого действия по сравнению с потребностью в течение вводного периода на >6 ингаляций в сутки в течение >2 последовательных дней; самостоятельное увеличение пациентом объема использования препарата базисной терапии (исследуемый препарат или дополнительный прием ИКС) на >2 дозы в день в течение >2 дней; наличие >2 дней, в течение которых пациент не мог посещать работу или совершать свою обычную деятельность.
Пациенты, которым требовалось увеличение объема терапии по причине 2 обострений, развившихся в течение 12 мес после рандомизации, заканчивали участие в двойной слепой фазе исследования.
В случае недостижения контроля БА за время лечебного периода в открытой фазе исследования объем терапии увеличивался следующим образом:
· в группе сальбутамола 50 мкг 2 раза в день осуществлялся переход на двукратный прием комбинации 50 мкг сальбутамола и 250 мкг флутиказона пропионата (препарат Серетид);
· группа больных, получавших флутиказона пропионат в дозе 250 мкг 2 раза в день, переводилась на двукратный прием 500 мкг этого препарата;
· в группе комбинированной терапии сальбутамолом и флутиказона пропионатом (50 и 250 мкг соответственно, 2 раза в сутки) дозировка кортикостероидного компонента повышалась до 500 мкг.

Результаты и обсуждение
Использовавшиеся режимы терапии хорошо переносились больными и не отличались по частоте и типам нежелательных явлений.
Впечатляющие цифры были получены при анализе основного критерия эффективности лечения – количества пациентов, нуждавшихся в увеличении объема терапии. Лишь у 10,5% больных, получавших комбинацию флутиказона пропионата и сальбутамола (Серетид), объем терапии был увеличен в ходе лечебного периода или после его завершения (рис. 2). В группах монотерапии флутиказона пропионатом и сальбутамолом этот показатель составил 34,8 и 61,1% соответственно.
Дальнейшее наблюдение за больными показало, что из-за отсутствия контроля БА у значительной части пациентов, получавших в рамках исследования монотерапию сальбутамолом или флутиказона пропионатом, потребовалось назначение комбинированного препарата в течение последующих трех лет. К окончанию исследования (год двойного слепого периода и два года открытого периода) большинство пациентов получали в качестве базисной терапии комбинированный препарат Серетид.
Таким образом, двукратный прием комбинированного препарата, содержащего 50 мкг сальбутамола и 250 мкг флутиказона пропионата, оказался значительно эффективнее монотерапии флутиказона пропионатом в дозе 250 мкг 2 раза в день или сальбутамолом в дозе 50 мкг 2 раза в день при легкой и среднетяжелой БА. На основании этого результата можно сделать предварительное заключение о том, что длительное применение комбинированной терапии в условиях реальной клинической практики позволяет достигать и поддерживать контроль заболевания у большинства пациентов с легким и среднетяжелым течением БА.
Важными критериями эффективности терапии БА являются частота и тяжесть обострений заболевания. На вопрос «Что бы Вы хотели улучшить в течении Вашего заболевания?» более 60% больных БА отвечают, что они хотят иметь меньше обострений.
В исследовании B. Lundback и соавт. на фоне применения комбинированного препарата Серетид процент пациентов, перенесших два и более обострений в течение лечебного периода, оказался в 4 раза меньшим, чем в группе монотерапии флутиказона пропионатом, и в 10 раз меньшим по сравнению с группой монотерапии сальбутамолом. Только 4,2% пациентов из группы Серетида испытывали более двух обострений (рис. 3). Таким образом, Серетид значительно эффективнее предупреждает обострения, чем монотерапия ИКС в аналогичной дозе. Вот что об этом говорят сами авторы исследования: «Такое снижение количества обострений объясняется лучшим контролем воспаления, гиперреактивности дыхательных путей и улучшением легочной функции на фоне применения Серетида». Действительно, применение комбинированного препарата сопровождалось более выраженным улучшением функции легких: в группе Серетида отмечен достоверно больший прирост показателя ПСВ через 12 мес терапии по сравнению с исходным значением (рис. 4).

От клинических результатов к пониманию их причин
Обращаясь к цитате, приведенной выше, мы можем несколько расширить вопрос, заданный в заголовке этой статьи, и на основании доказательных данных попытаться выяснить, как базисная терапия БА влияет на гиперреактивность бронхов и как это влияние отражается на клиническом течении заболевания.
Следует отметить, что сроки улучшения различных клинических параметров течения БА под влиянием базисной терапии с применением ИКС отличаются неравномерностью. Наиболее «благодарно» (в течение нескольких дней или недель) отвечают на терапию ночные симптомы астмы и показатель ОФВ1. Нормализация утренней ПСВ у большинства пациентов происходит через несколько месяцев от начала лечения, а отказ от короткодействующих
2-агонистов и нормализация бронхиальной гиперреактивности – лишь через годы адекватной терапии [12, 19]. Другими словами, для достижения контроля над процессами, лежащими в основе заболевания, требуется намного более длительное лечение, чем для устранения симптомов астмы. Это утверждение полностью соответствует рекомендациям GINA, в которых указано, что после достижения контроля БА он должен поддерживаться на протяжении длительного времени. Работа Ward et al. (2002) продемонстрировала, что после прекращения нарастания ОФВ1 и выхода кривой этого показателя на плато параметры, отражающие бронхиальную гиперреактивность, под влиянием комбинированной базисной терапии БА продолжают улучшаться и не достигают плато даже через 12 мес лечения. Это еще раз доказывает, что для контроля процессов, лежащих в основе патогенеза БА, необходима длительная и непрерывная терапия, а улучшение функции легких не указывает на достижение максимального эффекта от проводимого лечения.
Показано, что в ранние сроки заболевания гиперреактивность бронхов отражает активность воспаления, а в отдаленном периоде она коррелирует с нарушением функции легких [11]. Бронхиальная гиперреактивность представляет собой чрезмерно выраженную бронхоконстрикторную реакцию бронхов в ответ на действие неспецифических раздражителей, включающих не только воспаление, но и нарушение нервной (холинергической) регуляции тонуса гладкомышечных клеток бронхиального дерева.
Оценка степени влияния медикаментозного лечения на бронхиальную гиперреактивность при БА является достаточно трудной задачей и требует длительного наблюдения за пациентами. Напомним, что в исследовании B. Lundback и соавт. после завершения основного лечебного периода пациенты находились под дальнейшим наблюдением два года. В конце периода наблюдения 73% больных продолжили получать Серетид, при этом было отмечено, что гиперреактивность дыхательных путей, определяемая в тесте с метахолином, у этих пациентов прогрессивно уменьшалась. К окончанию 12-месячного лечебного периода применение комбинированной терапии сопровождалось наиболее выраженным угнетением активности воспаления (снижением бронхиальной реактивности) (рис. 5). Даже у пациентов с контролируемым течением заболевания комбинированная терапия обеспечивала меньшую активность воспаления (как через 12 мес лечебного периода, так и по завершении исследования) по сравнению с использованием такого мощного противовоспалительного агента, как флутиказона пропионат. Более того, у каждого третьего пациента, получавшего Серетид, на момент завершения периода открытого наблюдения гиперреактивность бронхов была устранена. Около 30% пациентов достигли значения РС20 >8 мг/мл, что свидетельствует об отсутствии у них бронхиальной гиперреактивности и эффективном контроле воспаления, лежащего в основе заболевания.

Могли ли исследователи ожидать подобного результата?
Преимущества комбинированной терапии над монотерапией сальметеролом в плане влияния на воспалительный процесс и течение заболевания были вполне ожидаемыми, ведь монотерапия 2-агонистами длительного действия не показана даже при легкой астме. И в период обострений, и в промежутках между ними (в бессимптомные периоды) БА характеризуется хроническим воспалением, сопровождающимся гиперреактивностью бронхов и требующим назначения ИКС. С этой позиции разумно было ожидать, что при легкой астме применение флутиказона пропионата должно приводить к достижению адекватного контроля над заболеванием. Установленное в данном исследовании превосходство комбинированного препарата Серетид перед монотерапией ИКС в отношении влияния на гиперреактивность дыхательных путей было несколько неожиданным. Существует по крайней мере два возможных объяснения превосходства Серетида над монотерапией флутиказона пропионатом.
Объяснение 1. Кроме непосредственно бронходилатирующего эффекта,
2-агонисты длительного действия могут оказывать определенное влияние на иннервацию слизистой оболочки бронхов и угнетать дегрануляцию тучных клеток, тем самым потенцируя противовоспалительное действие ИКС [9].
Объяснение 2. Связано с синергическим взаимодействием флутиказона пропионата и сальметерола на рецепторном уровне (рис. 6). Известно, что молекулы кортикостероидов проникают сквозь клеточную мембрану и связываются с неактивными внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, образуя с ними активные комплексы, благодаря которым реализуется противовоспалительная активность ИКС. Однако в терапевтических дозах кортикостероиды также способны активировать синтез новых 2-рецепторов в слизистой дыхательных путей, обеспечивая молекулярный субстрат действия 2-агонистов.
В свою очередь, 2-агонисты длительного действия способны через взаимодействие с мембранными 2-рецепторами переводить неактивные глюкокортикоидные рецепторы в предактивированное состояние, в котором им требуется меньшее количество молекул стероида для формирования активного комплекса [21]. Таким образом, неожиданные результаты исследования напрямую связаны со способностью компонентов комбинированной терапии взаимоусиливать противовоспалительные эффекты друг друга [9, 10].
Исследование Lundback и соавт. было выполнено в группе пациентов, соответствующей реальной ситуации, поскольку включенные больные были выбраны в популяции приблизительно 4000 человек с астмой, сформированной по результатам масштабного эпидемиологического исследования, проведенного в северной Швеции [22-24]. Распространенность астмы в регионе, где выполнялось исследование, близка к 10%. Принимая во внимание клиническую характеристику включенных пациентов на момент начала исследования (все они имели сохраняющиеся симптомы заболевания), можно предположить, что значительная доля больных не получала адекватного лечения. Таким образом, исследование продемонстрировало, что даже при легком течении заболевания может понадобиться увеличение дозы базисного препарата или его замена на более эффективный, в данном случае – на комбинацию флутиказона пропионата и сальметерола.
Высокий противовоспалительный эффект совместного использования ИКС и 2-агонистов длительного действия является веским аргументом для применения такого терапевтического подхода при легкой астме, которая сопровождается воспалением и отеком слизистой оболочки бронхов, гипертрофией их гладкомышечного слоя, десквамацией эпителия. Оба класса лекарственных средств способны активировать глюкокортикостероидные рецепторы, вследствие чего появляется возможность использовать меньшие дозы кортикостероидного препарата при большей клинической эффективности и снижении риска развитая побочных эффектов от кортикостероидной терапии.
Теоретическая способность эффективных бронходилататоров – 2-агонистов длительного действия – маскировать усугубление воспаления при БА вызывала значительное беспокойство у авторов исследования. Однако его результаты (снижение частоты обострений и уменьшение гиперреактивности бронхов на фоне применения Серетида) свидетельствуют о том, что применение комбинированного препарата не сопровождается маскировкой воспаления.

Выводы
1. Полученные в данном исследовании результаты подчеркивают преимущество регулярной базисной терапии комбинированным препаратом Серетид, в состав которого входят 2-агонист длительного действия сальметерол и кортикостероид флутиказона пропионат, над монотерапией эквивалентными дозами сальметерола или флутиказона пропионата при персистирующей легкой и среднетяжелой астме.
2. Ингаляционное применение комбинации 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона пропионата дважды в день при легкой и среднетяжелой астме позволяет достигать и поддерживать в дальнейшем контроль над течением заболевания у большинства пациентов в условиях реальной клинической практики.
3. По сравнению с монотерапией флутиказона пропионатом или сальметеролом применение Серетида сопровождается более выраженным угнетением активности воспаления (снижением бронхиальной реактивности) даже у пациентов, имеющих клинически контролируемое течение заболевания.
4. При длительном и непрерывном применении Серетид обеспечивает устойчивое предотвращение симптомов и обострений БА во многом благодаря эффекту взаимопотенцирования противовоспалительных свойств компонентов этой комбинации.

Литература
1. Baumgarten C., Geldszus R., Behre U. Peslis N., Trautmann M., Viani-Initial Study Group. Initial treatment of symptomatic mild to moderate bronchial asthma with the salmelerol/flulicasone propionate (50/250 mg) combination product (SAS 40023) // Eur. J. Med. Res. – 2002; 7:1-7.
2. Condemi J.J., Goldstein S., Kalberg C., Yancey S., Emmett A., Rickard K. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma. Salmeterol Study Group // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1999; 82:383-389.
3. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2006 http://www.ginasthma.org.
4. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid // Lancet. – 1994; 344:219-224.
5. Haahlela T., Jarvinen M., Kava T. et al. Comparison of a beta2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma // N. Engl. J. Med. – 1991; 325:388-392.
6. Hancox R.J., Cowan J.O., Flannery E.M. et al. Randomised trial of an inhaled beta2-agonist, inhaled corticosteroid and their combination in the treatment of asthma // Thorax. – 1999; 54:482-487.
7. Hargreave F.E., Ryan G., Thomson N.C. et al. Bronchial responsiveness to histamine or methacholine: measurement and clinical significance // J. Allergy Clin. Immunol. – 1981:68:347-355.
8. Jacoby D.B., Costello R.M., Fryer A.D. Eosinophil recruitment to the airway nerves // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001; 107:211-218.
9. Lundback B., Ronmark E., Lindberg A. et al. Control of mild to moderate asthma over 1-year with the combination of salmeterol and fluticasone propionate // Respir. Med. – 2006; 100 (1):2-10.
10. Lundback B., Ronmark E., Lindberg A. et al. Sustained asthma control can eliminate airway hyperreactivity: a 3 year study // Eur. Respir. J. – 2006; 28: Suppl. 50:218.
11. Pang L., Knox A.J. Regulation of TNKa-induced eotaxin release from cultured human airway smooth muscle cells by beta-2-agonists and corticosteroids // FASEB J. – 2001; 15:261-269.
12. Reddel H.K., Jenkins C.R., Marks G.B. et al. Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide // Eur. Respir. J. – 2000; 1:226-235.
13. Salathe M. Effects of beta-agonists on airway epithelial cells // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002; 110 (Suppl. 6):S275-281.
14. Sears M.R. Asthma treatment; inhaled beta-agonists // Can. Respir. J. – 1998; 5 (Suppl. A):54A-9A.
15. Shiba K., Kasahara K., Nakajima H., Adachi M. Structural changes of the airway wall impair respiratory function, even in mild asthma // Chest. – 2002; 122:1622-1626.
16. Stempel D.A., O'Donnell J.C., Meyer J.W. Inhaled corticosteroids plus salmeterol or montelukast: effects on resource utilization and costs // J. Allergy Clin. Immunol. – 2002;109:433-439.
17. Stoloff S., Poinselt-Holmes K., Dorinsky P.M. Combination therapy with inhaled long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids: a paradigm shift in asthma management // Phar-macotherapy. – 2002; 22:212-226.
18. van Noord J.A., Schreurs A.M., Mol S.J., Mulder P.G. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma // Thorax. – 1999; 54:207-212.
19. Woolcock A.J. What are the important questions in the treatment of asthma? // Clin. Exp. Allergy Rev. – 2001; 1 (2):62-64.
20. Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1996; 153:1481-1483.
21. Johnson M. et al. Curr. Allergy Clin. Immunol. 2002;15:16-22.
22. Lundback B., Nystrom L., Rosenhall L. Obstructive lung disease in Northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur. Respir. J. 1991:4:257-266.
23. Ronmark E., Lundback B., Jonsson E., Lindstrom M., Sandstrom T. Incidence of asthma in adults-report from the obstructive Lung disease in Northern Sweden study. Allergy 1997;52:1071-1078.
24. Ronmark E., Jonsson E., Lundback B. Remission of asthma in the middle aged and elderly: report from the obstructive lung disease in northern Sweden study. Thorax 1999;54: 611-3.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Материал для подготовки статьи предоставлен компанией ГлаксоСмитКляйн

статья размещена в номере 19 за октябрь 2007 года, на стр. 41-44