D.J. Sellers, N. McKay

Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University, Sheffield, UK

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является синдромом, поражающим нижние мочевые пути и значительно влияющим на качество жизни миллионов людей во всем мире. Данному заболеванию подвержены как мужчины, так и женщины, вне зависимости от возраста. Множество специалистов, включая урологов, гинекологов, геронтологов, психотерапевтов и педиатров, вовлечены в процесс лечения данной группы пациентов.

Антихолинергические препараты остаются препаратами первой линии в терапии ГМП, однако их применение ограничивается рядом значительных побочных эффектов и недостаточной эффективностью. Таким образом, потребность в разработке более эффективных препаратов для фармакотерапии ГМП остается актуальной по сей день. Основной тенденцией современной фармакотерапии ГМП является воздействие на патогенетические механизмы заболевания, которые выявлены относительно недавно.

Целью данной публикации явилось освещение современного понимания патогенеза заболевания и возможностей фармакотерапии ГМП.

Синдром ГМП является широко распространенным заболеванием, которое существенно ухудшает качество жизни пациента. 1/6 европейской популяции в возрасте старше 40 лет страдает ГМП. В США этот показатель составляет около 17%. Ургентное недержание мочи встречается в 1/3 случаев ГМП, а его частота увеличивается с возрастом. Подкомитет стандартизации международного общества по удержанию мочи (ICS) в 2002 г. определил ГМП как симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью и ноктурией, с недержанием мочи или без такового и учащенным мочеиспусканием, при отсутствии доказанной инфекции мочевыводящих путей (МВП) или другой очевидной патологии нижнего отдела МВП. Синонимами ГМП являются синдром императивных позывов (urge syndrome англ.) или синдром ургентности и учащенного мочеиспускания (urgency and frequency syndrome англ.).

Ургентность является ведущим симптомом ГМП. Недавно Abrams и др. предложили заменить термин «императивное недержание мочи» на «ургентное недержание мочи», с целью обозначить тот факт, что причиной недержания мочи является ургентность, а не позыв. Авторы также предложили заменить термин «учащенное мочеиспускание» на «дневное учащение мочеиспускания» с целью подчеркнуть различие между учащенным

мочеиспусканием в дневное и ночное время суток. Согласно новой терминологии Абрамса, определение ГМП выглядит следующим образом: ургентность, с ургентным недержанием мочи или без него, сопровождающаяся учащением дневного мочеиспускания и ноктурией. Данное определение ГМП базируется на клиническом диагнозе и дополняет предыдущее определение, базируемое на патологической функции детрузора в фазе накопления, верифицированной при помощи уродинамических исследований. Если пациенту ставят диагноз ГМП, это подразумевает, что гиперактивность детрузора будет подтверждена уродинамическими исследованиями в независимости от того, будут ли проявления гиперактивности детрузора спонтанными или спровоцированными. ГМП определяется как уродинамически доказанные непроизвольные сокращения детрузора во время накопительной фазы цистометрии.

Гиперактивность мочевого пузыря в сравнении с гиперактивностью детрузора

Не все пациенты, страдающие ГМП, имеют уродинамически доказанную гиперактивность детрузора, и наоборот.

Hashim и Abrams провели ретроспективное исследование, в котором использовали определение ГМП, разработанное ICS. Исследовав 1076 пациентов с ГМП, они обнаружили, что только 64% этих пациентов имеют уродинамически доказанную гиперактивность детрузора. Интересным является тот факт, что более чем у 30% этих пациентов при цистометрии определяется в отсутствии клинической ГМП. Авторы исследования также обнаружили, что 69% мужчин и 44% женщин, отмечающих эпизоды ургентности, имеют уродинамически доказанную ГД. Авторы пришли к заключению, что уродинамическая гиперактивность детрузора и ургентность не являются надежными критериями, однако корреляция чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин.

В похожем исследовании Sekido и др. исследовали 139 пациентов (мужчин и женщин), которым проводилось уродинамическое исследование по поводу ургентности и учащенного мочеиспускания. Для дальнейшего исследования из этой группы пациентов были отбраны 50 пациентов (12 мужчин и 38 женщин), у которых ургентность не была связана с какой-либо другой сопутствующей патологией. В дальнейшем данная группа пациентов классифицировалась в соответствии с полом, возрастом, наличием симптомов наполнения мочевого пузыря, результатами уродинамического исследования и наличием или отсутствием уродинамически доказнной гиперактивности детрузора. Авторы показали, что гиперактивность детрузора встречалась с частотой 75% среди мужчин (9 из 12 пациентов) и 36,8% среди женщин (14 из 38 пациенток). У 2 пациентов из 9 в мужской группе и у 5 из 14 пациенток в женской группе гиперактивность детрузора была выявлена после провокационных проб в ходе уродинамического исследования. В мужской группе ургентное недержание мочи отмечалось у всех пациентов с гиперактивностью детрузора, а в женской у 13 (92,9%) из 14 пациенток, в то время как у 17 (70,8%) из 24 пациенток без гиперактивности детрузора также отмечалось ургентное недержание мочи. У пациенток с гиперактивностью детрузора отмечались более выраженное снижение цистометрической емкости мочевого пузыря и меньшая комплаентность мочевого пузыря.

Авторы пришли к выводу, что, в отличие от мужчин, у женщин гиперактивность детрузора, возможно, не является главной причиной ГМП.

Теории возникновения гиперактивности мочевого пузыря и гиперактивности детрузора

Точная причина возникновения гиперактивности мочевого пузыря и гиперактивности детрузора (ГД) до сих пор остается неустановленной. Отчасти это связано с тем, что синдром ГМП является симптомокомплексом, что, в свою очередь, затрудняет экспериментальное моделирование данного патологического состояния на животных, в силу того, что получить сведения относительно симптомов в ходе исследований на животных представляется невозможным. Сегодня существуют три основные теории патогенеза ГМП и ГД.

Миогенная теория: согласно этой теории, для развития данных патологических состояний необходимы структурные изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, что, в свою очередь, может приводить к появлению непроизвольных сокращений детрузра. Таким образом, частичная денервация детрузора, независимо от причины ее возникновения, может изменять биофизические свойства гладкой мышечной ткани, приводя к повышенной возбудимости и электрическому сцеплению между клетками. В результате этого любое локальное сокращение участка детрузора распространяется по всей стенке мочевого пузыря, трансформируясь в координированное миогенное сокращение всего мочевого пузыря. ГД также ассоциирована с изменениями в ультраструктуре мышечной ткани, такими, как протрузия межклеточных контактов, очень тесное прилегание мышечных клеток друг к другу и соответственно увеличение количества межклеточных контактов, что облегчает распространение волны сокращения по более обширному, чем в норме, участку тела детрузора. Подобные изменения описаны в случаях гипертрофии детрузора, связанной с нарушением оттока мочи, а также в случаях возрастных изменений тканей мочевого пузыря.

Нейрогенная теория: данная теория предполагает повреждение центральных ингибиторных центров, расположенных в головном и спинном мозге, или сенсибилизацию периферических афферентных нервных окончаний мочевого пузыря, что, в свою очередь, растормаживает мочеиспускательный рефлекс. Подобные изменения могут происходить в результате повреждений головного мозга, что приводит к уменьшению супрапонтинного подавления или к повреждению аксональных путей спинного мозга, растормаживающих спинальный рефлекс мочевого пузыря. Описанные изменения могут происходить и в результате так называемой синаптической пластичности, приводящей к реорганизации крестцовой активности с появлением новых рефлексов, что, в свою очередь, может быть следствием сенсибилизации периферических афферентных окончаний мочевого пузыря посредством С-афферентных волокон, входящих в состав нервов мочевого пузыря. Нейрогенные причины встречаются у пациентов с рассеянным склерозом, паркинсонизмом и пациентов с цереброваскулярной патологией.

Теория автономного мочевого пузыря предполагает модулярное строение детрузора. Каждый модуль представляет собой участок, иннервируемый собственным интрамуральным ганглием мочевого пузыря или узлом интерстициальных клеток, которые в совокупности образуют миовезикальное сплетение. Деятельность миовезикального сплетения синхронизирована. Синхронизация осуществляется через интрамуральные нервы, интерстициальные клеточные сплетения или непосредственно через мышечные клетки. Эта теория предполагает, что во время наполнения мочевого пузыря в физиологических условиях имеет место минимальная автономная активность с немикционными сокращениями и фазовыми сенсорными разрядами. Данные фазовые механизмы легко изменяются в условиях патологии, вызывая дисбаланс импульсов либо путем усиления входящего сигнала, либо вследствие неспособности подавить эти сигналы, что приводит к непропорциональному увеличению автономной активности и возникновению ГД. Таким образом, любой фактор, усиливающий межмодульное сообщение, предрасполагает к развитию ГД. Несмотря на то что автономная теория применяется также в рамках миогенной модели, она менее специфична в плане механизмов патогенеза. Эта гипотеза предполагает, что все структурные и функциональные изменения, ассоциированные с увеличением чувства наполнения мочевого пузыря, суммируются и интегрируются на периферии. Патофизиологические механизмы возникновения ГМП и ГД включают такие изменения, как повреждение афферентных и эфферентных нервных путей, снижение способности обрабатывать афферентную информацию (приводящей к увеличению афферентного потока), снижение супрапонтинной ингибиции и увеличение чувствительности к выделяемым трансмиттерам (способных индуцировать сокращения мочевого пузыря). Истинная причина возникновения ГМП и ГД может варьировать у разных индивидов и может включать одну или более из перечисленных теорий и механизмов.

Индивидуальные и социальные аспекты ГМП

Наличие ГМП приводит к снижению качества жизни в социальном, психологическом, физичес ком, домашнем, профессиональном и сексуальных аспектах. Кроме того, это приводит к ощутимым затратам и экономическим потерям системы здравоохранения. В исследовании, оценивавшем качество жизни пациентов, страдающих ГМП, более 21% опрошенных отмечали озабоченность в связи с необходимостью частого прерывания рабочего дня из-за частых походов в туалет, а 3% опрошенных заявили, что были вынуждены сменить место работы или были уволены в связи с симптомами заболевания. Ургентное недержание мочи было одним из ведущих факторов, сыгравших роль в решении пациентов сменить место и характер работы.

К сожалению, несмотря на высокую информированность населения в современном обществе и последние достижения в диагностике и лечении ГМП, множество пациентов не обращаются за медицинской помощью, вследствие чего истинная распространенность ГМП остается неизвестной.

Кроме симптомов дизурии, пациенты с ГМП больше других подвержены мочевым инфекциям. В связи с частыми посещениями туалета пациенты пожилого возраста в 2 раза больше подвержены риску падения и травмам, что зачастую приводит к переломам. Из общего числа пациентов с ургентным недержанием мочи каждый третий пациент подвержен риску падений, а у 3% могут при этом возникнуть переломы.

Ноктурия, являющаяся одним из симптомов ГМП, зачастую становится причиной нарушения сна и недосыпания, что приводит к снижению энергии, хронической усталости и снижению трудоспособности, прямым и непрямым экономическим потерям.

У пациентов с ГМП имеется тенденция к депрессиям, что подтверждено рядом европейских исследований. 32% пациентов сообщили, что симптомы ГМП вызывают у них депрессию, и 28% пациентов признались, что чувствуют сильный эмоциональный стресс, связанный с симптомами заболевания.

По количеству затрат это заболевание находилось на пятом месте после артритов, недержания мочи и остеопороза. Данные расходы сопоставимы с затратами на астму и остеопороз, однако гораздо меньше, чем затраты на недержание мочи (19,5 млрд $). В Европе прямые затраты на ГМП в 2000 г. были оценены на уровне 4,2 млрд евро. Было также установлено, что к 2020 г. этот показатель возрастет до 5,2 млрд. Ежегодные затраты на одного пациента, страдающего ГМП, в Европе составляют от 269 до 706 евро, что включает преимущественно расходы на приобретение прокладок, используемых при недержании мочи. Данные цифры представляются недооцененными, а с учетом того, что население Европы прогрессивно стареет, существуют явные предпосылки к резкому увеличению этих показателей.

Клиническая оценка ГМП

Алгоритм, разработанный третьей международной консультацией по недержанию мочи в 2004 г., определил базовый минимум диагностических процедур, проводимых при диагностике ГМП, который включает в себя сбор анамнеза, физикальное обследование, анализы мочи (для исключения инфекций, гематурии и глюкозурии), измерение объема остаточной мочи, дневники мочеиспускания для определения соотношения частоты и объема мочеиспускания, и вопросник качества жизни. Дневник мочеиспускания должен вестись пациентом не менее трех дней c целью получения информации о точной частоте мочеиспускания, определения точного количества потребляемой и выделяемой жидкости, оценки емкости мочевого пузыря и исключения диабетической или ночной полиурии. Дневник мочеиспускания не должен недооцениваться врачом, поскольку предоставляет очень ценную информацию о суточной картине мочеиспускания пациента, которая не может быть получена путем сбора анамнеза. Поскольку симптомы ГМП оказывают сильное влияние на качество жизни пациента, врачу при оценке качества жизни пациента необходимо иметь базисную точку отсчета качества жизни.

Очень важно понимать, что несмотря на существование объективных и субъективных критериев измерения частоты мочеиспускания, ноктурии, ургентного недержания и качества жизни, не существует ни объективного, ни субъективного критерия для измерения ургентности, которая является ключевым симптомом ГМП. Предпринималось множество попыток разработать шкалу измерения ургентности, однако большинство из них лишь частично отражают такое явление, как ургентность.

Лечение ГМП

Диагноз ГМП основывается на анализе клинических проявлений и исключении других возможных причин возникновения симптомов, таких, как инфекции мочевыводящих путей, диабет, камни мочевого пузыря и др. К первой линии терапии ГМП относят фармакотерапию, рекомендации, касающиеся образа жизни пациента, а также упражнения и тренировки, направленные на восстановление контроля над функцией мочевого пузыря и функцией мышц тазового дна. Данные методы лечения приводят к увеличению объема мочеиспускания, уменьшению частоты мочеиспускания и ноктурии, уменьшению ургентности и урежению эпизодов недержания мочи.

Клинические рекомендации, касающиеся образа жизни пациента, заключаются в уменьшении употребления жидкости, водосодержащих овощей и пищевых продуктов, в особенности в вечернее время. Сюда же относят опорожнение мочевого пузыря перед сном, отказ от курения и снижение массы тела.

Тренировки мочевого пузыря позволяют частично восстановить контроль над мочеиспусканием путем подавления непроизвольных сокращений детрузора. Целями данной методики является увеличение объема мочеиспускания, увеличение интервалов между эпизодами мочеиспускания, а также уменьшение частоты мочеиспускания. Тренировки мочевого пузыря дополняются упражнениями для мышц тазового дна, при помощи которых пациент стремится увеличить тонус и силу сокращений мышц тазового дна, что позволяет ему удерживать мочу во время непроизвольного сокращения детрузора, часто возникающего при смене положения тела.

Фармакотерапия гиперактивности мочевого пузыря

Холинолитические препараты являются препаратами первой линии фармакотерапии ГМП. К данной группе препаратов относятся оксибутин, толтеродин, солифеноцин, троспиума хлорид и пропиверин. Все они имеют первый уровень доказанности и эффективности. К сожалению, применение холинолитических препаратов ограничено развитием побочных эффектов, таких, как сухость во рту, нарушения зрения, запоры и задержка мочи, что, в свою очередь, обусловливает необходимость поиска новых, более эффективных и безопасных препаратов.

В настоящее время ведется поиск альтернативных препаратов для лечения ГМП. Некоторые препараты, такие как десмопрессин, дулоксетин, блокаторы калиевых и кальциевых каналов, а также селективные бета-адреноблокаторы и габапентин, представляют особый интерес в силу того, что являются представителями потенциально нового направления фармакотерапии ГМП.

В случае отсутствия эффекта от консервативной терапии положительный эффект может быть достигнут в результате применения более инвазивных методов лечения, таких как применение ботулинического токсина, нейромодуляции и хирургических методов. Однако не следует забывать, что применение указанных методов требует предварительного подтверждения диагноза при помощи уродинамических исследований.

Антагонисты мускарина

Антагонисты мускарина были разработаны с целью воздействия на главное звено механизма сокращения мочевого пузыря ацетилхолин. Как известно, ацетилхолин, выделяемый парасимпатическими нервными волокнами мочевого пузыря, вызывает сокращения детрузора путем активации мускариновых рецепторов.

Из всех подтипов мускариновых рецепторов, найденных в мочевом пузыре, рецепторы М2и М3имеют наибольшее значение.

Несмотря на то что М2-рецепторы представлены в большем количестве, чем рецепторы М3, последние обладают способностью напрямую индуцировать сокращения детрузора. Роль М2-рецепторов очень долго оставалась дискутабельной. Предполагалось, что они играют очень незначительную роль в нормальных сокращениях мочевого пузыря. Тем не менее в недавних исследованиях была показана роль изменения экспрессии и функции М2-рецепторов в механизме сокращения мочевого пузыря, в том числе (in vitro) в человеческих тканях.

Stevens и др. в своих работах показали, что усиление сокращения мочевого пузыря у пациентов с идиопатической гиперактивностью мочевого пузыря (ИГМП) и у пациентов с нейрогенной гиперактивностью мочевого пузыря (НГМП) инициируется только посредством М3-рецепторов. В последнее время особое внимание было сфокусировано на мускариновых рецепторах, экспедированных на уротелии. Стимуляция этих рецепторов приводит к выделению уротелиального ингибирующего фактора, который участвует в регуляции сокращений детрузора.

Согласно вышеприведенным данным, сенсорный механизм действия антихолинергических препаратов представляется вполне вероятным, или, что весьма вероятно, можно утверждать, что терапевтический эффект антимускариновых препаратов частично модулируется посредством сенсорных механизмов. За последние годы были разработаны селективные холинолитики, такие как дарифенацин, препарат, обладающий селективностью только к М3-рецепторам. Другие препараты, такие как оксибутин и толтеродин, более селективны к М2-рецепторам, чем к М3-рецепторам, однако несмотря на это, данные препараты эффективно применяются в клинической практике. Селективность применяемого препарата обусловливает его преимущества перед другими препаратами, так как позволяет снизить выраженность побочных эффектов и расширить показания к применению препарата.

Недавно были проведены исследования, сравнивающие применение холинергических препаратов нового и старого поколения. Все препараты имели одинаковую эффективность, однако терапия препаратами нового поколения в сочетании с инновационными методами введения лучше переносилась пациентами.

Агонисты бета-адренорецепторов

Агонисты бета-адренорецепторов преимущественно локализованы в теле мочевого пузыря и опосредуют действие норадреналина медиатора, выделяемого симпатическими нервными волокнами, способного вызывать расслабление детрузора. Долгое время агонисты бета-адренорецепторов рассматривались в качестве потенциальных препаратов для лечения ГМП. В ходе ранних клинических исследований применения агонистов бета-адренорецепторов были получены противоречивые результаты. Согласно результатам некоторых исследований, при терапии ГМП агонистами бета-адренорецепторов были получены хорошие результаты, тогда как другие исследования свидетельствовали об обратном. Способность агонистов бета-адренорецепторов индуцировать расслабление детрузора человека послужила стимулом к активному поиску селективного препарата для лечения ГМП.

В настоящее время ряд подобных препаратов находится в стадии разработки. GW427353 является новым селективным агонистом бета-адренорецепторов, который (в малых концентрациях) обладает способностью подавлять спонтанную активность мочевого пузыря и индуцировать расслабление детрузора, а также подавлять электрически индуцированные сокращения детрузора в высоких концентрациях. Данное свойство препарата многообещающе в плане лечения ГМП, поскольку повышенная спонтанная активность детрузора характерна для ГМП.

Точкой приложения агонистов бета-адренорецепторов традиционно считалась сама мышцадетрузор, однако в недавнем прошлом была обнаружена роль уротелия в модулровании функции мочевого пузыря. В частности, стало известно, что стимуляция бета-адренорецепторов уротелия приводит к выделению оксида азота (NO), который в свою очередь способен регулировать активность афферентных нервов. S. Murakami, C. Chapel, H. Akino и др. в проведенном ими исследовании показали, что агонисты бета-адренорецепторов могут индуцировать выделение из уротелия уротелиального ингибитора, который обладает способностью подавлять сокращения гладкой мускулатуры. Антагонисты альфа-1-адренорецепторов

Антагонисты альфа-1-адренорецепторов применяются в лечении пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Механизм действия данных препаратов заключается в подавлении сокращений гладкой мускулатуры простаты и уменьшении динамического компонента обструкции. Существует несколько подтипов альфа-адренорецепторов: 1А, 1В и 1D. Считалось что эффекты антагонистов альфа-1-адренорецепторов в предстательной железе опосредованы через 1А-тип альфа-адренорецепторов, тогда как в мочевом пузыре они опосредованы через Ю-тип альфа-адренорецепторов. Данная гипотеза подтверждается данными о том, что тамсулозин, действующий на 1Аи Ю-типы альфа-адренорецепторов, способен уменьшать ирритативные симптомы у мужчин, несмотря на то что альфа-1-адреноблокатор Rec 15/2739 не демонстрирует подобного эффекта. Однако Rec 15/2739 имеет довольно низкую аффинность к нижнему отделу мочевыделительного тракта, что частично объясняет недостаточность его эффективности. Недавно было выдвинуто предположение о способности данных препаратов воздействовать на сенсорные нейроны мочевого пузыря.

Ирритативный и ноцептивный ответ происходит путем активации альфа-1-адренорецепторов, экспрессированных на сенсорных нейронах крыс. Yokohama и др. показали, что тамсулозин обладает ингибирующим эффектом на афферентные уретральные С-волокна, что обусловливает его способность улучшать наполнительную функцию мочевого пузыря. Однако экстраполировать указанные данные на человека следует с большой осторожностью, учитывая видоспецифические различия.

Тахикинины

Тахикинины группа пептидов, включающая субстанцию Р и нейрокинины А и В, которые были найде ны в центральной и периферической нервной системе. Данные пептиды в мочевом пузыре выделяются капсаицинчувствительными афферентными нервными волокнами, входящими в состав сенсорной ветви рефлекторной дуги мочеиспускания. Они также способны к локальному воздействию на стенку мочевого пузыря, облегчая высвобождение нейротрансмиттеров, индуцируя нейрогенное воспаление и сокращения гладкой мускулатуры. В человеческом мочевом пузыре рецепторы к нейрокинину-1 (NK1) экспрессированы на сосудистом эндотелии детрузора и в субуротелиальном слое. Тогда как рецепторы нейрокинина-2 (NK2) локализованы в самом детрузоре. Как говорилось выше, повышенная активность афферентных нервов является звеном патогенетического механизма возникновения ГМП. Эндотелиальный тахилейкин, выделяемый афферентными нервами мочевого пузыря, обладает способностью действовать через NK2-рецепторы, индуцируя гиперактивность детрузора, в то время как антагонисты NK2-рецепторов способны снижать выраженность симптомов ГМП, что было показано в экспериментах на крысах.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о возможной роли тахикининов в функционировании супраспинального механизма контроля функции мочевого пузыря. Таким образом, спинальные нейрокининовые рецепторы могут рассматриваться в качестве потенциальной мишени фармакотерапии ГМП. Не так давно, в ходе второго слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования был показан клинический эффект антагониста NKI-рецепторов. Данный эффект был обнаружен в параллельной группе пилотного исследования женщин с симптомами ургентного и смешанного недержания мочи.

Модуляторы калиевых каналов

Калиевые каналы играют ведущую роль в клеточной возбудимости. Ионные токи калия через эти каналы приводят к гиперполяризации мембраны, что в свою очередь ингибирует открытие кальциевых каналов, блокируя поступление в клетку кальция и приводя к расслаблению миоцита.

Таким образом, данные препараты могут рассматриваться в качестве потенциальных средств фармакотерапии ГМП.

Ванилоиды

Ванилоидные рецепторы TRPV1 найдены в сенсорных нервах и уротелии мочевого пузыря и недавно были признаны в качестве фактора патогенеза ГМП. Согласно результатам исследований, повышенная экспрессия TRPV1 в области мочепузырного треугольника наблюдается у женщин с сенсорной ургентностью. Однако данное наблюдение не подтвердилось при исследовании пациенток с идиопатической ГМП.

Капсаицин потенциальный нейротоксин, десенсибилизирующий С-афферентные волокна путем связывания с TRPV1. Внутрипузырное введение капсаицина приводит к развитию клинического эффекта. Однако применение капсаицина ограничивается побочными эффектами, такими как острая боль и раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря.

Резинфератоксин (полученный из кактусного растения Euphorbia resinfera) также является агонистом TRPV1, десенсибилизатором С-волокон афферентных нервов. По селективности он превосходит капсаицин в тысячи раз, что обусловливает меньшее количество побочных эффектов данного препарата. В недавних исследованиях было показано, что его влияние на сократительную активность мочевого пузыря не зависит от его воздействия на афферентные нервы. Внутрипузырное введение резинфератоксина применялось с различной эффективностью. Резинфератоксин обладает способностью увеличивать объем мочевого пузыря у пациентов с ГМП, не вызывая ощущения жжения, но продолжительного терапевтического эффекта (более 4 недель) можно добиться у небольшого количества пациентов. При лечении пациентов с нейрогенным ГМП резинфератоксин в больших дозах (50 и 100 пМ) способен вызывать длительный эффект (до 12 мес) у 50% больных.

Недавно были найдены новые ванилоидные рецепторы TRPV1, экспрессированные на сенсорных нейронах мочевого пузыря, которые, возможно, играют роль в регулировании функции мочевого пузыря. Этот факт определяет их потенциал в лечении ГМП.

Ботулинический токсин

Ботулинический токсин (БТ) выделяется микроорганизмом Clostridium botulinum и является одним из наиболее сильнодействующих нейротоксинов. Действие данного токсина заключается в ингибировании выделения ацетилхолина из пресинаптических мембран парасимпатических нервных волокон мочевого пузыря в результате расщепления SNAP-белка SNAP-25. Существует 7 серотипов ботулинического токсина. Наиболее применяемым серотипом является токсин типа А. Ботулинический токсин А был первым токсином, примененным в лечении патологии поперечно-полосатой мышечной ткани. В ходе клинических исследований при применении токсина в лечении идиопатической ГМП наблюдалось уменьшение ургентности, частоты мочеиспускания и улучшение качества жизни при отсутствии выраженных побочных эффектов. Исключение составили редкие эпизоды задержки мочи. Также было показано, что ботулинический токсин типа А имеет одинаковую эффективность как у мужчин, так и у женщин. Повторные инъекции в детрузор вызывали продолжительный эффект без снижения комплаентности мочевого пузыря у пациентов с НГМП. Оптимальные режимы дозирования и оптимальная локализация точек введения в настоящее время находятся в стадии исследования. Ботулинический токсин А становится все более популярным методом лечения ГМП, однако его применение базируется на ограниченном количестве данных клинических исследований и недостаточном понимании механизма действия.

Сначала предполагалось, что он блокирует эфферентную иннервацию, уменьшая непроизвольные сокращения детрузора, однако в ходе недавно проведенных исследований было сделано предположение, что в основе механизма действия ботулинического токсина А лежит его способность воздействовать на афферентную нейротрансмиссию.

Apostolidis и др. предложили гипотезу, согласно которой эффективность ботулинического токсина А в основном зависит от его способности подавлять высвобождение ряда нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, АТФ, субстанция Р, и снижать количество пуринергических (Р2Х3) и TRPV1-рецепторов афферентных нервов.

Также ботулинический токсин А способен ингибировать выделение из афферентных нервных волокон изолированного мочевого пузыря крысы пептида, родственного гену кальцитонина. В человеческих биоптатах мочевого пузыря ботулинический токсин А уменьшал количество субуротелиальных афферентных нейронов, экспрессирующих Р2Х3 и TRPV1^^^ торы, и уменьшал количество сократительных белков, а также белков межклеточных соединений в субуротелиальном слое, приводя к подавлению активности, сократимости и электрического сцепления миоцитов.

Для более детального понимания механизма действия ботулинического токсина и обоснования его применения необходимы дальнейшие исследования.

Заключение

ГМП является распространенным состоянием, поражающим миллионы людей по всему миру, что ухудшает качество жизни и приводит к большим экономическим убыткам. Поскольку точная причина ГМП до сих пор остается не установленной, лечение заключается в устранении симптомов, а не причины возникновения. Сбор анамнеза, физикальное обследование, дневники мочеиспускания и оценка качества жизни являются неотъемлемыми инструментами диагностики ГМП. Консервативная терапия, включающая в себя клинические рекомендации (касающиеся образа жизни), тренировку мочевого пузыря и мышц тазового дна, является первой линией терапии ГМП. При неэффективности указанных методов рассматривается возможность применения фармакотерапии, нейромодуляции и хирургических методов лечения.

В свете последних достижений в понимании патогенетических механизмов возникновения ГМП стало ясно, что контроль над функцией мочевого пузыря является гораздо более сложным процессом, чем предполагалось ранее. Концепция нейротрансмиттеров и со-трансмиссии в мочевом пузыре, а также смещение акцентов на механосенсорные механизмы открывают новые области изучения. Уротелий и субуротелиальные структуры могут стать потенциальной мишенью фармакотерапии ГМП.

Мы выбрали этот обзор, потому что гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является широко распространенным заболеванием во всем мире, а проблема патогенетического лечения ГМП до конца не решена.

Данный обзор представляет проблему ГМП в нескольких аспектах: эпидемиология, клинические проявления, уродинамические критерии, возможности терапии. По нашему мнению, обзор содержит полезную клиническую информацию, так как в нем освещено современное понимание патогенеза заболевания и возможности фармакотерапии ГМП. Суммируются и анализируются все существующие в настоящий момент методы лечения ГМП. Мы поддерживаем мнение авторов о том, что лечение гиперактивного мочевого пузыря до сих пор сводится к лечению симптомов, а не причин их возникновения.

На современном этапе изучения ГМП как проблемы важны ее социальная и индивидуальная значимость, что также отражено в обзоре. Небезынтересны и данные о затратах здравоохранения на группу пациентов с ГМП.

В то же время этот обзор не имеет высокой степени доказательности, так как представляет собой только логически выстроенное описание данных различных нерандомизированных исследований по проблеме.

Мы давно применяем практически все изложенные методики, правда, некоторые виды медикаментозной терапии, зарегистрированные на Западе, не имеют разрешения к клиническому применению на территории Российской Федерации (хотя эти методики давно изучены в мире, считаются перспективными и клинически значимыми). Существующая в настоящее время лекарственная терапия является несовершенной в связи с большим количеством побочных эффектов (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), инвазивные методики (применение ботулинического токсина типа А) также имеют ряд недостатков, к которым помимо осложнений, связанных с оперативным вмешательством, присоединяется необходимость неоднократного пожизненного применения данной методики.

В этом обзоре вопросы патогенетического лечения гиперактивного мочевого пузыря остаются открытыми, что способствуют дальнейшему клиническому осмыслению и поиску. По сравнению с 2002 г. к 2020 г. затраты европейского здравоохранения на лечение ГМП вырастут еще на 1 млрд и составят 5,2 млрд евро эти данные также свидетельствуют о том, что проблема остро стоит на повестке дня.

Конечно, мы понимаем, что в настоящее время можем предложить нашим пациентам ограниченное количество методов лечения. Наша задача найти и внедрить новые методики, основанные на знании и понимании патогенеза данного заболевания. ГМП оказывает влияние на качество жизни наших пациентов, существенно снижая его и, как показывает мировая практика, приводит к увеличению экономических затрат на данную категорию больных.

В связи с этим мы должны делать ставку на поиск и внедрение в нашей стране совершенно новых подходов к проблеме лечения гиперактивного мочевого пузыря, включающих в себя прежде всего воздействие на причины возникновения данного заболевания.

Проф. Д.Ю. Пушкарь

Можно согласиться с основным положением автора комментария относительно симптоматического характера фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) с отсутствием ее влияния на патогенез заболевания. При этом необходимо уточнить, что этиология и патогенез идиопатического ГМП до конца не изучен. Причину развития гМп надо искать где-либо в самом мочевом пузыре уротелии, субуротелии, детрузоре. Несомненно также наличие генетической предрасположенности к идиопатическому ГМП. В этой связи возможности для проведения патогенетической и тем более этиотропной фармакотерапии идиопатической ГАМП в настоящее время ограничены.

Нельзя согласиться с мнением автора о том, что выбор фармпрепаратов для лечения ГМП в Западной Европе намного шире, чем в России. В России используются практически все М-холиноблокаторы (за исключением пропиверина и дарифенацина), альфа-блокаторы, а препараты всех остальных указанных групп (бета-адреномиметики, активаторы калиевых каналов, антагонисты тахикининовых рецепторов) находятся на стадии клинических исследований и пока нигде не используются. Единственной группой препаратов, не используемой в России, являются ваниллоиды капсаицин и резинифератоксин.

В то же время Россия существенно отстает в области применения нефармакологического лечения ГМП нейромодуляции периферической и центральной, нейростимуляции. Именно в этой области существует значительный потенциал для повышения эффективности лечения ГМП.

Проф. С.Х. Аль-Шукри

В статье представлена современная точка зрения в отношении фармакотерапии больных с гиперактивным мочевым пузырем (ГМП). Известно, что ГМП является широко распространенным клиническим синдромом, включающим ургентное и учащенное мочеиспускание в результате нарушения функции накопления мочи в мочевом пузыре. Высокая частота встречаемости данного состояния, значительное снижение качества жизни больных ГМП, отсутствие точного понимания механизмов, лежащих в основе ургентного и учащенного мочеиспускания, а также ограниченная эффективность известных методов лечения обуславливает несомненную актуальность данной научной публикации.

Авторы приводят последние данные в отношении этиологии и патогенеза ургентного и учащенного мочеиспускания. Они указывают на тот факт, что по данным многих исследователей отсутствует четкая корреляция между ургентным и учащенным мочеиспусканием и уродинамически доказанной детрузорной гиперактивностью. Это обстоятельство в последнее время является предметом многочисленных дискуссий в отношении причин развития симптомов ГМП и целесообразности выполнения уродинамического исследования у данной категории больных. Кроме этого, авторы приводят данные одного из исследований, в котором высказывается точка зрения, что, в отличие от мужчин, у женщин гиперактивность детрузора, возможно, не является главной причиной ГМП.

Важно понимать, что ГМП является новым определением ургентного и учащенного мочеиспускания. Действительно, детрузорная гиперактивность встречается только у 40-60% больных ГМП. Нельзя также исключить тот факт, что у ряда больных ургентное и учащенное мочеиспускание не является следствием детрузорной гиперактивности, а связано с другими пока не установленными причинами.

В статье указывается на низкую обращаемость больных ГМП и значительное снижение их качества жизни, в том числе и вследствие ноктурии. Авторы проводят тщательный анализ эффективности и безопасности фармакотерапии ГМП. На основании принципов доказательной медицины показано, что только холинолитики обеспечивают приемлемую эффективность по сравнению с плацебо в отношении уменьшения симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания (степень доказательности А). Другие медикаментозные средства не могут быть рекомендованы в качестве эффективного лечения ГМП. Это обстоятельство заслуживает особого внимания, поскольку в нашей стране для лечения данной категории больных не редко используют антибиотики, альфа-блокаторы и другие, отличные от холинолитиков, лекарственные препараты. Это является грубым нарушением существующих рекомендаций и положений в отношении лечения больных ГМП. Также это приводит к неоправданным экономическим потерям.

В то же время, основываясь на данных многочисленных исследований, авторы указывают, что холинолитики не приводят к полному излечению больных ГМП. Кроме этого, они имеют побочные эффекты, что обусловливает необходимость поиска новых, более эффективных методов лечения.

В статье представлены данные 2-й и 3-й фаз клинических исследований применения у больных ГМП таких лекарственных средств, как агонисты бета-рецепторов, тахикинины, модуляторы калиевых каналов, ванилоиды и ботулинический токсин типа А. Результаты этих клинических исследований представляют несомненный интерес, так как эти препараты являются представителями новых лекарственных средств для лечения ГПМ, и, возможно, в ближайшем будущем некоторые из них займут достойное место при лечении больных с симптомами ургентного и учащенного мочеиспускания.

Таким образом, данная статья может служить определенным руководством, содержащим основные сведения и знания в отношении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГМП.

Проф. Г.Г. Кривобородов