Причины и последствия гиперактивности симпатической нервной системы при хронических заболеваниях почек

Причины и последствия гиперактивности симпатической нервной системы при хронических заболеваниях почек

Петер Котанко

Исследовательский институт почек, Нью-Йорк, США

Резюме

Введение: У больных с хроническими заболеваниями почек, в том числе находящихся на гемодиализе, отмечается стойкая гиперактивность симпатической нервной системы, которая возникает в результате активации её при наличии патологического процесса в почках. Нервные импульсы идут по афферентным волокнам почек в сердечно-сосудистые центры коры головного мозга. Другими важными факторами являются повышение уровней ангиотензина II и асимметричный диметиларгинин. Гиперактивность симпатической нервной системы способствует развитию артериальной гипертонии, а также повышению заболеваемости и смертности пациентов этой популяции. Гиперактивность симпатической нервной системы можно снизить блокаторами адренергических рецепторов, симпатолитиками центрального действия, такими как моксонидин и рилменидин, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II 1 типа. Короткий дневной гемодиализ и длительный ночной гемодиализ могут способствовать снижению повышенной симпатической активности, возможно, за счет увеличения клиренса асимметричного диметиларгинина, ингибитора синтазы эндогенного оксида азота. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния лекарственных препаратов, таких как бета-блокаторы, так и симпатолитики центрального действия, на сердечно-сосудистую смертность пациентов с хроническими заболеваниями почек и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Ключевые слова: хронические заболевания почек, симпатическая нервная система, активность симпатических нервов мышц, моксонидин, рилменидин.

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность пациентов с хроническими заболеваниями почек и больных, находящихся на гемодиализе.

Основой развития сердечно-сосудистых заболеваний у большинства больных, находящихся на гемодиализе, являются атеросклероз и артериальная гипертония. Выделяют несколько причин повышения артериального давления у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Важными детерминантами повышения артериального давления являются гиперволемия и активация ренин-ангиотензиновой системы. В течение последних 30 лет было показано, что при хронических заболеваниях почек наблюдается гиперактивность симпатической нервной системы и что артериальная гипертония у пациентов с конечными стадиями заболеваний почек может поддерживаться гиперактивацией симпатической нервной системы. Гиперактивности симпатической нервной системы были посвящены недавно опубликованные обзорные статьи (1, 2).

Физиология симпатической нервной системы

Вегетативная нервная система занимает центральное место в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Эта регуляция осуществляется преимущественно за счет влияния симпатической нервной системы на работу сердца, функциональное состояние крупных артерий, артериол, вен и почек. Парасимпатическая нервная система за счет влияния блуждающего нерва на частоту сердечных сокращений играет вспомогательную роль. Роль циркулирующих в крови катехоламинов, секретируемых мозговым слоем надпочечников, в регуляции сердечно-сосудистой системы в целом и в контроле артериального давления в частности, является спорным вопросом.

Норадреналин является основным нейромедиатором симпатической нервной системы. Норадреналин связывается с постсинаптическими альфа- и бета-адренорецепторами. Среди прочих эффектов, альфа-адренорецепторы ответственны за вазоконстрикцию, а бета-адренорецепторы - за увеличение частоты сердечных сокращений, инотропный эффект и периферическую вазодилятацию. Существует обратная связь регуляции симпатической нервной системы, в которую включены пресинаптические адренорецепторы. При артериальной гипертонии обнаруживаются генетические варианты в строении как альфа2-, так и бета2-адренорецепторов (3, 4).

Симпатическая нервная система осуществляет как кратковременный, так и длительный контроль деятельности сердечно-сосудистой системы. Кратковременный эффект активности симпатической нервной системы выражается в изменении кровенаполнения вен, резистентности артериол и частоты сердечных сокращений при переходе из горизонтального в вертикальное положение. У здоровых лиц длительное действие на кровообращение осуществляется за счёт изменения водно-солевого баланса, благодаря влиянию симпатической нервной системы на секрецию ренина и реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

В организации регуляции кровообращения четко просматривается преобладание рефлекторных механизмов. В афферентной части этих механизмов находятся рецепторы в стенке артерий, рецепторы низкого давления, с рефлекторным воздействием на сердце, резистивные сосуды и почки. Афферентный и эфферентный сигналы интегрируются в почках, вызывая изменение активности симпатической нервной системы. Интеграция сигналов барорецепторов высокого давления в центральной нервной системе оказывает воздействие на активность ядра солитарного тракта в стволе головного мозга. Активность эфферентной симпатической нервной системы человека меняется в соответствии с изменениями артериального давления. Существует тесная взаимосвязь между реакцией симпатической нервной системы и величиной изменения артериального давления. Снижение артериального давления приводит к активации симпатической нервной системы с последующим увеличением частоты сердечных сокращений и инотропной функции сердца, а также констрикции резистивных и емкостных сосудов. В совокупности эти реакции приводят к повышению артериального давления.

Клиническая оценка активности симпатической нервной системы

Активность симпатической нервной системы можно изучать тремя основными методами: (1) биохимическими (определение концентраций норадреналина в плазме), (2) путем микронейрографии симпатических нервных волокон мышц и (3) методом спектрального анализа вариабельности сердечного ритма и артериального давления.

Биохимические методы

Измерение концентраций норадреналина в плазме дает общее представление о функции симпатической нервной системы, хотя нельзя забывать об ограничениях этого метода. Одним из технических ограничений является зависимость концентраций в плазме от скорости, с которой медиатор удаляется из плазмы, после его выхода в циркуляцию, а не только от активации симпатического нерва и высвобождения норадреналина. Так какуровень норадреналина в плазме является общим показателем активности симпатической нервной системы, то он не может быть источником информации о регионарных особенностях активности симпатической нервной системы. Высвобождение норадреналина можно изучить при помощи сложных, с использованием радиоактивных индикаторов, измерений интенсивности появления норадреналина в плазме из отдельных органов или в организме в целом. С помощью этого метода можно получить полезную информацию о состоянии регионарной симпатической активности (15). Его основным недостатком является техническая сложность, требующая введения индикаторов, меченных радиоактивными атомами.

Микронейрография

Микронейрография впервые была разработана в 70-х годах (6) и является методом внутриневральной регистрации электрических импульсов симпатической нервной системы человека, находящегося в сознании. Метод требует подкожного введения вольфрамовых микроэлектродов в периферический нерв (обычно в малоберцовый или лучевой нерв) для регистрации электрических импульсов симпатического нерва, обеспечивающего кровоснабжение скелетной мышцы. Этот метод совершенно безопасен и хорошо переносится, но он требует от исследователя овладения сложной методикой. По этой причине применение его на практике для определения активности симпатического нерва мышцы ограничена.

Спектральный анализ сердечного ритма

Спектральный анализ сердечного ритма - это методика, основанная на анализе частоты сердечного ритма с помощью компьютера, позволяющая количественно оценить вариабельность гемодинамических параметров в частотном диапазоне. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма свидетельствует о том, что колебания частоты сердечных сокращений не являются случайными и характеризуются периодичными изменениями с четко определенной постоянной частотой. Первым компонентом периодичности является изменение частоты ритма, связанное с дыханием, и оно проявляется в диапазоне высоких частот (полоса частот HF 0,15-0,4 Гц). Второй компонент выявляется при низкой частоте (полоса частот LF0,04-0,15 Гц). Вариабельность HF в интервале R-R в основном отражает активность блуждающего нерва. Интерпретация LF-компонента пока противоречива, так как на этот компонент оказывает влияние активность как симпатической, так и парасимпатической нервной системы. Путем оценки относительного преобладания одного из этих двух компонентов можно оценить уровень активации симпатической нервной системы или блуждающего нерва человека в покое или при физической нагрузке. Увеличение соотношения LF/HF свидетельствует о повышении симпатической активности. Недавно предложены способы стандартизации проведения метода и интерпретация данных спектрального анализа вариабельности ритма (7). Активность блуждающего нерва лучше отражает вариабельность диастолического артериального давления "от сокращения к сокращению". Применение этого метода имеет ограничения, так как необходимо длительное измерение артериального давления "от сокращения к сокращению". Длительный гемодинамический мониторинг "от сокращения к сокращению", включающий определение артериального давления, можно проводить при помощи монитора Task Forse (8).

Повышение активности симпатической нервной системы у пациентов с хроническими заболеваниями почек и пациентов, находящихся на гемодиализе

Первые данные о повышении активности симпатической нервной системы прихронических заболеваниях почек были получены при определении повышения уровней катехоламинов плазмы еще в конце 70-х годов (9). В 1992 году при измерении активности симпатического нерва мышцы Converse и соавт. (10) показали, что у пациентов с артериальной гипертонией, находящихся на гемодиализе, наблюдается повышение базальных уровней симпатического возбуждения более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальным артериальным давлением сопоставимого возраста и с нормальной функцией почек. Индивидуальная скорость возбуждения была стабильной на протяжении периода диализа. Повышение активности симпатического нерва мышцы было обнаружено при различных типах артериальной гипертонии человека (реноваскулярная гипертензия, злокачественная гипертензия, преэклампсия, артериальная гипертония, ассоциированная с ожирением, и гиперкапния), заболеваниях почек (поликистоз почек, частичное удаление почек и другие экспериментальные модели заболеваний почек), курении, ожирении и апноэ сна.

Причины повышения активности симпатической нервной системы при хронических заболеваниях почек

Электрические импульсы, возникающие в поврежденных почках, вероятно, вызывают изменение активности при хронических заболеваниях почек (рисунок 1). После билатеральной нефрэктомии и трансплантации почек наблюдается нормализация активности симпатической нервной системы у пациентов, находившихся на диализе (11). Эти данные указывают на то, что именно почки являются причиной повышения активности симпатической нервной системы, причем ишемия почек является основным фактором. В норме, почки обширно иннервируются не только симпатическими эфферентными волокнами, но также и чувствительными афферентными волокнами, которые сигнализируют в центральную нервную систему о химических и механических изменениях в почках и почечных лоханках. Локальная аккумуляция аденозина в почечных тканях, получающих недостаточно кислорода, может являться решающим фактором (12). Эти афферентные сигналы проникают по почечным нервам в ствол головного мозга и повышают активность центров симпатической нервной системы. Эту гипотезу подтверждает наблюдение, показавшее, что в экспериментальных моделях почечной гипертонии селективная деафференциация почек способствует нормализации активности симпатической нервной системы.

Ангиотензин II может стимулировать симпатическую нервную систему за счет прямого влияния на вазомоторные центры в стволе головного мозга. Кроме того, ангиотензин II может увеличить высвобождение норадреналина в окончаниях адренергических нервов и ингибировать пресинаптический обратный захват норадреналина.

Вероятно, снижение доступности оксида азота также способствует гиперактивности симпатической нервной системы (13). При почечной недостаточности концентрация циркулирующего асимметричного диметиларгинина, эндогенного ингибитора синтазы оксида азота, повышается, а повышенные уровни асимметричного диметиларгинина являются предикторами развития осложнений (как смерти, так и сердечно-сосудистых осложнений) у пациентов с терминальными стадиями заболеваний почек (14). В этом исследовании, при проведении мультивариантного исследования, выявлена сильная прямая корреляция между уровнями асимметричного диметиларгинина и норадреналина.

Рисунок 1. Гиперактивность симпатической нервной системы при хронических заболеваниях почек обусловлена несколькими механизмами, в том числе - активностью афферентных почечных нервов и повышением уровней циркулирующих ангиотензина II и асимметричного диметиларгинина. Циркулирующий асимметричный диметиларгинин может стимулировать симпатическую нервную систему за счет ингибирования синтазы оксида азота мозга. Последующее снижение оксида азота в мозге может способствовать повышению активности симпатической нервной системы.

После успешной трансплантации почек нормализации активности симпатической нервной системы не наблюдается, что снижает вероятность того, что триггерами симпатической гиперактивности являются циркулирующие уремические токсины (11).

Стимуляция хеморецепторов сонных артерий может увеличить активность симпатической нервной системы, так как у пациентов на диализе наблюдается тенденция кацидемии. У пациентов, находящихся на гемодиализе, часто наблюдается апноэ во сне. Оно может повысить чувствительность хеморецепторов, что ведет к стойкой гиперактивности и гиперчувствительности симпатической нервной системы.

Последствия гиперактивности симпатической нервной системы

Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены среди пациентов с терминальными заболеваниями почек и обуславливают повышение смертности в этой популяции. Артериальная гипертония играет ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Традиционно считается, что у пациентов, находящихся на диализе, артериальная гипертония преимущественно является объем-зависимой. В настоящее время получены доказательства того, что гиперактивность симпатической нервной системы обуславливает существенный вклад в развитие и поддержание повышенного артериального давления у пациентов с терминальными заболеваниями почек. При хронических заболеваниях почек повышение системной резистентности сосудов с сочетании с нормальным сердечным выбросом позволяют предположить, что либо нарушение механизмов вазодилятации, либо повышение интенсивности вазоконстрикции играют важную роль в патогенезе повышения артериального давления. Кроме повышения артериального давления, увеличение тонуса симпатической нервной системы вызывает функциональные и структурные нарушения в миокарде, крупных артериях почек. Гиперактивность симпатической нервной системы может вызвать появление нарушений ритма сердца, повышение потребности миокарда в кислороде, способствовать появлению гипертрофии левого желудочка и снизить эластичность крупных артерий. Ряд наблюдений свидетельствует о наличии взаимосвязи между вегетативной нервной системой, воспалением и прокоагулянтными свойствами крови. В данном контексте симпатическая и парасимпатическая системы действуют синергично (15).

Отрицательные последствия гиперактивности симпатической нервной системы были убедительно продемонстрированы в исследовании Zoccali и соавт. (16) в группе из 228 пациентов, которым проводился длительный гемодиализ. У этих пациентов в качестве маркера активности симпатической нервной системы измеряли концентрации норадреналина. В модели мультивариантной регрессии Кокса, которая включала всеунивариантные предикторы смерти, а также применение бета-блокаторов, было показано, что уровень норадреналина является независимым предиктором фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Скорректированный относительный риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с концентрациями норадреналина в плазме выше 75 перцинтиля исследуемой популяции был в 1,9 раза выше по сравнению с пациентами, у кого этот показатель были ниже данного уровня.

Как эффективно воздействовать на гиперактивность симпатической нервной системы при хронических заболеваниях почек?

Гиперактивность симпатической нервной системы можно блокировать на нескольких уровнях: блокаторы адренергических рецепторов связываются с альфа- и/или бета-адренергическими рецепторами. Альфа-блокаторы, такие как празозин и доксазозин, могут эффективно применяться у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Однако альфа-блокаторы могут способствовать возникновению артериальной гипотензии во время проведения диализа.

Показано, что у пациентов с ишемической болезнью сердца и застойной сердечной недостаточностью бета-блокаторы могут снижать смертность. В проспективном наблюдательном исследовании получены данные, подтверждающие эффективность бета-блокаторов у пациентов с сахарным диабетом, находящихся на гемодиализе (17). В недавно проведенном проспективном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании карведилола у 114 пациентов с дилатационной кардиомиопатией, находящихся на гемодиализе, показано достоверное снижение как смертности, так и частоты госпитализаций (18). Бета-блокаторы могут применяться у пациентов, находящихся на гемодиализе при применении низкодозового режима (19). Данные регистров свидетельствуют, что только небольшое количество пациентов, находящихся на гемодиализе, получают бета-блокаторы. Необходимы проспективные исследования, анализирующие потенциальное действие бета-блокаторов на сердечнососудистую смертность пациентов, получающих гемодиализ.

Показано, что симпатолитики центрального механизма действия снижают гиперактивность симпатической нервной системы. В настоящее время предпочтение отдается новому селективному агонисту I1-имидазолиновых рецепторов моксонидину, благодаря лучшей переносимости и отсутствию побочных эффектов. Показано, что моксонидин в дозе 0,4 мг в день снижает гиперактивность симпатической нервной системы. Моксонидин в дозе 0,2-0,6 мг применяется для лечения артериальной гипертонии. Показано, что добавление моксонидина к блокатору ангиотензина II типа 1 эпросартану способствует нормализации активности симпатического нерва мышцы у пациентов со снижением коронарного кровотока (21).

Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента и блокада ангиотензина II 1 типа нарушает центральные симпатические эффекты ангиотензина II и снижает симпатическую гиперактивность у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл (24), так и блокатор рецепторов ангиотензина II 1 типа лозартан (25) снижают симпатическую гиперактивность, но ни один из этих препаратов не нормализует активность симпатического нерва мышцы полностью. В предварительных исследованиях показано, что дневной короткий диализ или ночной длительный диализ снижают активность симпатического нерва мышцы по сравнению с традиционными тремя сеансами гемодиализа (26), возможно, благодаря снижению уровней в крови асимметричного диметиларгинина. В отношении снижения асимметричного диметиларгинина гемофильтрация может быть более эффективной, чем традиционный гемодиализ (27), однако необходимы проспективные исследования. Лечение апноэ во сне является дополнительным способом снижения гиперактивности симпатической нервной системы.

Литература

1. Koomans НА, Blankestijn PJ, Joles JA: Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: a wake-up call. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 524-537.
2. Blankestijn PJ: Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2004: 19: 1354-1357.
3. Svetkey LP, Timmons PZ, Emovon O, Anderson NB. Preis L, Chen YT: Association of hypertension with beta2- and alpha2c10-adrenergic receptor genotype. Hypertension 1996; 27: 1210-1215.
4. Kotanko P, Binder A, Tasker J, et al: Essential hypertension in African Caribbeans associates with a variant of the beta2-adrenoceptor. Hypertension 1997;30:773-776.
5. Esler M, Willett I, Leonard P, et al: Plasma nora-drenaline kinetics in humans. J Auton Nerv Syst 1984; 11: 125-144.
6. Vallbo AB, Hagbarth KE, Torebjork HE, Wallin BG: Somatosensory, proprioceptive, and sympathetic activity in human peripheral nerves. Physiol Rev 1979;59:919-957.
7. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electro-physiology. Circulation 1996; 93: 1043-1065.
8. GratzeG,FortinJ, Holler A, etal: A software package for non-invasive, real-time beat-tobeat monitoring of stroke volume, blood pressure, total peripheral resistance and for assessment of autonomic function. Comput Biol Med 1998; 28: 121-142.
9. Brecht HM, Ernst W, Koch KM: Plasma noradrena-line levels in regular haemodialysis patients. Proc Eur Dial Transplant Assoc 1976; 12: 281-290.
10. Converse RL Jr, JacobsenTN, Toto RD, etal: Sympathetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1992; 327: 1912-1918.
11. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, et al: Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106: 1974-1979.
12. Katholi RE, Winternitz SR, Oparil S: Decrease in peripheral sympathetic nervous system activity following renal denervation or unclipping in the one-kidney one-clip Goldblatt hypertensive rat. J Clin Invest 1982; 69: 55-62.
13. KrukoffTL: Central actions of nitric oxide in regulation of autonomic functions. Brain Res Brain Res Rev 1999; 30: 52-65.
14. Mallamaci F, Tripepi G, Maas R, Malatino L, Boger R, Zoccali C: Analysis of the relationship between norepinephrine and asymmetric dimethyl arginine levels among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 435-441.
15. Tracey KJ: The inflammatory reflex. Nature 2002: 420: 853-859.
16. Zoccali С, Mallamaci F, Parlongo S, et al: Plasma norepinephrine predicts survival and incident cardiovascular events in patients with end-stage renal disease. Circulation 2002; 105: 1354-1359.
17. Koch M, Thomas B, TschopeW, Ritz E: Survival and predictors of death in dialysed diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: 1113-1117.
18. Cice G, Ferrara L, D'Andrea A, et al: Carvedilol increases two-year survivalin dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1438-1444.
19. Agarwal R: Supervised atenolol therapy in the management of hemodialysis hypertension. Kidney Int 1999; 55: 1528-1535.
20. Neumann J, Ligtenberg G, Oey L, Koomans HA. Blankestijn PJ: Moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in patients with eprosartan-treated chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2902-2907.
21. Esler M, LuxA, Hastings J, SocratousF, Lambert G: Rilmenidine sympatholytic activity preserves mental and orthostatic sympathetic response and epi-nephrine secretion. J Hypertens 2004; 22:A7-A8.
22. Aparicio M, Dratwa M, el Esper N, et al: Pharma-cokinetics of rilmenidine in patients with chronic renal insuffi ciency and in hemodialysis patients. Am J Cardiol 1994; 74: 43A-50A.
23. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, etal: Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1999: 340: 1321-1328.
24. Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL, Koomans HA, Blankestijn PJ: Enalapril and losartan reduce sympathetic hyperactivity in patients with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 425-430.
25. Zilch O, Vos PF, Oey LP, Cramer MM, Koomans HA, Blankestijn PJ: Daily dialysis reduces peripheral vascular resistance and sympathetic activity (abstract). J Am Soc Nephrol 2001; 12.
26. Schroder M, Riedel E, BeckW, Deppisch RM, Pom-mer W: Increased reduction of dimethylarginines and lowered interdialytic blood pressure by the use of biocompatible membranes. Kidney Int Suppl 2001;78:S19-S24.